Открыть меню

Нейротоксичность и нейродегенерация

(причины,механизмы развития,эксайтотоксичность и др.)

(к статье «Так что же такое синдром Дауна?..»)

Канд.мед.наук Ю.И.БАБЧИК

Для понимания процессов дегенерации и дистрофии нервных клеток у детей с синдромом-болезнью Дауна необходимо иметь хотя бы начальные знания и представления о механизмах токсического действия глутамата в нейронах коры головного мозга ребенка.

Гибель нейронов может происходить путем некроза клеток или усиления апоптоза – программированной клеточной смерти. Известно, что ежедневно у человека вследствие апоптоза погибают тысячи нейронов, но это не приводит к нарушению функции мозга.

Вследствие дегенеративных нарушений в нейронах проявляются различные нарушения нейромедиаторных и пептидэргических систем (биосинтез, высвобождение и рецепторное связывание), а также лиганд-индуцированных сигнальных процессов. Нарушение клеточных сигнальных процессов способствует развитию нарушений передачи и хранения информации и в итоге – нарушению когнитивных функций, клинически манифестирующихся в форме деменции – приобретенного снижения интеллектуальных способностей, таких как нарушение памяти, гнозиса, праксиса, нарушение речи, редуцирование внимания, способности к обобщению или абстрагированию, регуляции произвольной деятельности.

Благодаря многочисленным исследованиям было установлено, что ключевую роль в отсроченной гибели нейронов играет длительная стимуляция глутаматных рецепторов, вызванная избыточным выделением и накоплением в синаптическом пространстве (синапс — клеточное образование, служащее для передачи импульса от клетки к клетке) возбуждающего иона глутаминовой кислоты – глутамата. Цитотоксическая концентрация глутамата в нейронах мозга вызывает их повреждения, аналогичные тем изменениям, которые наблюдаются в мозге при ишемии-гипоксии или или при травматических, а также при токсических повреждениях. В конечном счете, эти повреждения влекут за собой гибель клетки (нейрона).

И нормальная медиаторная функция, и запуск цепной реакции нейродегенеративных процессов осуществляется через активацию одних и тех же рецепторов глутамата.

Было обнаружено, что нейротоксический эффект на нейронах является концентрационно зависимым, другими словами, от количества глутамата зависит и степень тяжести нейротоксических процессов, приводящих к нейродегенерации и гибели нейрона.

Нейродегенерация – заключительый этап комплексной дисфункции нервной ткани. Эти процессы происходят в пресинаптических нейронах и глиальных клетках, являющихся источником глутамата в ЦНС. Их нарушения вызывают повышение свободной концентрации глутамата в межклеточном пространстве. К постсинаптическим факторам нейродегенерации относятся: активация рецепторов глутамата и деполяризация нейронов, нарушение мембранных ионных градиентов. Среди причин гибели нейронов приоритетное положение занимает состояние эксайтотоксичности, которая является следствием длительного воздействия глутамата на нейрон.

Эксайтотоксичность (-произносится как иксатотоксичность) — патологический процесс, ведущий к повреждению и гибели нервных клеток под воздействием нейромедиаторов, способных гиперактивировать рецепторы, приводящие к запуску апоптоза клетки, вызывающих экспрессию генов, изменению метаболизма митохондрий и др. Экспрессия генов – это процесс, в ходе которого наследственная информация от гена преобразуется в функциональный продукт – РНК или белок. Уровень экспрессии генов (количество синтезируемого белка или РНК) строго регулируется. Даже небольшие изменения количества продуктов в клетке запрещены. Повышение уровня экспрессии генов в клетках пораженных тканей приводит к возникновению различных заболеваний – онкологических, аутоиммунных, нейродегенеративных и др. Как правило, изменения экспрессии гена носят необратимый характер.

На сегодня описано не менее шести форм клеточной гибели.

— некроз

— апаптоз

— аноуксис

— аутохизис

— параптоз

— аутофагоцитоз

Феномен эксайтотоксичности участвует в патогенезе острых и хронических нейродегенеративных заболеваний.

Установлены последовательные стадии развития как острой («классической»), так и медленной («метаболической») эксайтотоксичности. В частности, процесс «острой» эксайтотоксической нейродегенерации имеет место при церебральной ишемии, инсульте, острой черепно-мозговой травме. По механизму так называемой «медленной» эксайтотоксичности происходит развитие нейродегенеративных заболеваний, к которым относятся и некоторые генетические заболевания, в частности, синдром – болезнь Дауна.

«Метаболическая» эксайтотоксичность развивается в условиях снижения энергетического состояния клетки, а роль пускового фактора в этом случае играет нарушение АТФ — производящей функции митохондрий. Нарушение этой функции влечет за собой медленную деполяризацию клетки, что приводит к массированному проникновению в нейроны ионов кальция, чем запускается каскад внутриклеточных нейродегенеративных реакций. Именно по такому механизму происходит гибель нейронов при болезни Альцгеймера и других медленно развивающихся нейродегенеративных процессах.

В последние годы получены убедительные доказательства вовлечения глутаматергической системы в нейродегенеративный патологический процесс, лежащий в основе деменции альцгеймеровского типа. Здесь сразу же следует отметить тождество имеющихся когнитивных нарушений у больных с болезнью Альцгеймера и у детей с синдромом – болезнью Дауна.

В процессе нейронального повреждения хорошо известна ключевая роль в патогенезе такого нейродегенеративного заболевания как болезнь Альцгеймера — нарушения амилоидогенеза, приводящего к продукции патологической формы амилоидного белка и его отложению в виде скоплений амилоида.

Вовлечение глутаматергической системы в этиопатогенезе нейродегенеративных заболеваний подтверждается следующими факторами: именно глутамат является наиболее широко распространенным быстрым нейротрансмиттером в церебральных структурах, обеспечивающих механизмы памяти и обучения в коре больших полушарий и гиппокампа.

Среди причин, вызывающих повреждение и гибель нейронов, выделяют эндогенные (хромосомные абберации) и экзогенные – ишемия/гипоксия, возраст, хронический стресс (синдром менеджера, синдром хронической усталости – СХУ), хронический алкоголизм, бактериальные, вирусные инфекции.

При синдроме-болезни Дауна имеются нарушения (извращения) дифференцировки и уменьшения количества нейронов ЦНС, как и при болезни Адьцгеймера, отмечается отложение амилоида внутри нейронов ЦНС и внутриклеточное увеличение концентрации свободных радикалов и продуктов переикисного окисления липидов (ПОЛ).

Кстати, к дегенеративно-атрофическим заболеваниям ЦНС, обусловленным активацией апоптоза, относятся: болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотрофический склероз (болезнь верхнего мотонейрона), спинальная мышечная атрофия, синдром Дауна, хорея Хантингтона, гормонально-зависимые опухоли органов репродуктивной системы, преждевременное старение ЦНС [(Физиология.Современная медицина) – dommtdks.kom>physiology/384.html].

При подготовке данной работы использовались материалы диссертаций: канд. биол.наук Мироновой Е.В.,С-Пб,2007; докт.биол.наук Сторожевой Т.П.,Москва,2002, работы проф.Шандра А.А.,Одесса,2000- 2012.

Евпатория. 2 июня 2012 года.

© 2017 Sqlapp.ru · Копирование материалов сайта без разрешения запрещено Материалы из рубрики "Копилка" принадлежат их правообладателям и представлены на сайте в ознакомительных целях.